Melfalan

Mecanismo de acción detallado

Melfalán (agente alquilante bifuncional)
                ↓
Alquilación directa del ADN
(sin necesidad de activación hepática)
                ↓
        ┌───────────────────────┐
        │                       │
Entrecruzamientos          Alquilación de
intracatenarios            guanina en N7
(intrastrand)              (monoaductos)
        │                       │
        └──────────┬────────────┘
                   ↓
    Inhibición de replicación y transcripción del ADN
                   ↓
        ┌──────────────────────┐
        │                      │
   Apoptosis            Bloqueo del
   celular              ciclo celular

Características especiales

• Actúa en múltiples fases del ciclo celular — no fase-específico
• Absorción oral variable e impredecible (30–85%) — afectada por alimentos
• Transportado activamente al interior celular mediante transportadores de aminoácidos (compite con leucina y glutamina)
• Eliminación principalmente renal — ajuste de dosis en insuficiencia renal

Indicaciones en Perros

Mieloma múltiple ⭐ — indicación principal y de elección

• Protocolo estándar de primera línea:
  • Melfalán + prednisona (MP)
  • Melfalán: 0.1 mg/kg VO cada 24h por 10 días, luego descanso
  • O melfalán: 7 mg/m² VO cada 24h por 5 días cada 3 semanas
  • Prednisona: 0.5–1 mg/kg VO cada 24h
• Tasas de respuesta: 40–60% con mejora clínica significativa
• Supervivencia media con tratamiento: 540 días aproximadamente
• Parámetros de respuesta: reducción de proteína M, mejora clínica, reducción de plasmocitosis medular

Plasmocitoma solitario

• Extramedular (oral, cutáneo, gastrointestinal)
• Post-cirugía o radioterapia como adyuvancia
• Prevención de progresión a mieloma múltiple

Macroglobulinemia de Waldenström

• Neoplasia de células linfoplasmacíticas secretoras de IgM
• Melfalán + prednisona como primera línea
• Alternativa: clorambucilo + prednisona

Leucemia linfocítica crónica (LLC) — células B

• Segunda línea cuando clorambucilo falla
• Melfalán + prednisona con respuestas documentadas

Linfoma de bajo grado

• Protocolo de rescate cuando clorambucilo o ciclofosfamida fallan
• Especialmente en linfoma linfoplasmacítico

Linfoma cutáneo

• Linfoma epiteliotrópico y no epiteliotrópico
• Combinado con prednisona o retinoides

Policitemia vera y trombocitemia esencial

• Control de producción excesiva de células sanguíneas
• Dosis bajas continuas para supresión medular controlada

Amiloidosis sistémica asociada a mieloma

• Tratamiento de la neoplasia subyacente de células plasmáticas
• Melfalán + prednisona como base del tratamiento

Indicaciones en Gatos

Mieloma múltiple felino ⭐ — indicación principal

• Menos frecuente que en perros pero bien documentado
• Protocolo de elección: melfalán + prednisona
• Melfalán: 2 mg/gato VO cada 48h o 0.1 mg/kg cada 24h por 10 días
• Respuestas similares a perros aunque con menor documentación
• Monitoreo estricto por mayor sensibilidad a mielotoxicidad

Plasmocitoma extramedular felino

• Oral, gastrointestinal, cutáneo
• Adyuvancia post-cirugía
• Melfalán + prednisona con buenos resultados en casos reportados

Linfoma de células B de bajo grado

• Segunda línea tras fallo de clorambucilo
• Especialmente linfoma linfoplasmacítico intestinal

Macroglobulinemia felina

• Análoga a la de Waldenström humana
• Melfalán + prednisona como primera línea

Leucemia linfocítica crónica felina

• Alternativa al clorambucilo en casos refractarios
• Dosis reducidas por mayor sensibilidad

Mastocitoma visceral felino

• Mastocitoma esplénico y sistémico
• Como parte de protocolos de rescate
• Combinado con prednisona

Protocolo clásico MP (Melfalán + Prednisona)

En perros

PROTOCOLO MP ESTÁNDAR — PERROS

Melfalán:
  Opción A (pulso corto):
  0.1 mg/kg VO cada 24h × 10 días
  Descanso 21 días
  Repetir ciclos

  Opción B (pulso de 5 días):
  7 mg/m² VO cada 24h × 5 días
  Descanso 21 días
  Repetir ciclos

  Opción C (dosis continua baja):
  2 mg/m² VO cada 48h
  Continuo con evaluación mensual

Prednisona:
  0.5 mg/kg VO cada 24h
  Reducción gradual tras remisión
  Mantenimiento: días alternos

Evaluación de respuesta:
  Proteína M sérica: cada 4–6 semanas
  Hemograma: antes de cada ciclo
  Médula ósea: cada 3–6 meses

En gatos

PROTOCOLO MP ESTÁNDAR — GATOS

Melfalán:
  2 mg/gato VO cada 48–72h
  (NO sobrepasar 2 mg por dosis)
  O: 0.1 mg/kg VO cada 24h × 10 días
  con descanso de 21 días

Prednisona:
  1–2 mg/kg VO cada 24h
  Reducción gradual tras respuesta

Monitoreo más frecuente que en perros:
  Hemograma: cada 2 semanas inicialmente
  Ajuste de dosis según nadir

Efectos adversos

Mielotoxicidad ⭐ — principal y más importante

Melfalán
    ↓
Daño a células progenitoras hematopoyéticas
    ↓
    ├── Neutropenia (nadir: 7–14 días)
    ├── Trombocitopenia (nadir: 14–21 días)
    └── Anemia (con uso prolongado)
         ↓
Característica importante:
Mielotoxicidad ACUMULATIVA y PROLONGADA
(mayor con cada ciclo sucesivo)

• El nadir puede retrasarse hasta 3–4 semanas con uso continuo
• La mielotoxicidad acumulativa puede volverse irreversible con dosis totales muy altas
• Requiere hemograma antes de CADA ciclo sin excepción
• En gatos: mayor sensibilidad — nadir más profundo y prolongado

Toxicidad gastrointestinal

• Náuseas, vómito, diarrea, anorexia — moderados
• Generalmente manejables con soporte antiemético
• Mucositis oral — con dosis altas
• Mejor tolerancia GI que ciclofosfamida

Sin cistitis hemorrágica ✅

• Ventaja importante frente a ciclofosfamida
• No genera metabolitos uroteliales tóxicos
• No requiere premedicación uroprotectora

Hepatotoxicidad

• Leve y poco frecuente
• Elevación reversible de enzimas hepáticas
• Química sérica periódica recomendada

Carcinogénesis secundaria

• Riesgo de leucemia mieloide aguda secundaria con uso muy prolongado
• Descrito principalmente en humanos
• Relevancia clínica en veterinaria limitada por esperanza de vida

Fibrosis pulmonar

• Rara, con uso muy prolongado y dosis acumulativas altas
• Similar a otros agentes alquilantes
• Radiografías torácicas periódicas en tratamientos prolongados

Toxicidad reproductiva

• Teratogénico y gonadotóxico
• Evitar en animales reproductores
• Manipulación con guantes estricta

Factores que afectan la absorción oral

Un aspecto crítico del melfalán:

Recomendación: administrar siempre en ayunas, al menos 1 hora antes de la comida, y de forma consistente para reducir variabilidad

Comparación con otros agentes alquilantes

Monitoreo recomendado

Antes de iniciar

• Hemograma completo con diferencial
• Química sérica completa
• Electroforesis de proteínas séricas (proteína M)
• Radiografías óseas (mieloma — lesiones líticas)
• Aspirado de médula ósea (plasmocitosis basal)
• Urianálisis (proteína de Bence-Jones en orina)

Durante el tratamiento

Criterios de ajuste de dosis

Neutrófilos < 2,000/µL → Retrasar ciclo hasta recuperación
Neutrófilos < 1,000/µL → Suspender + soporte (antibióticos profilácticos)
Plaquetas < 75,000/µL → Retrasar ciclo
Plaquetas < 50,000/µL → Suspender hasta recuperación
Creatinina elevada → Reducir dosis 25–50%
Respuesta insuficiente tras 3 ciclos → Reevaluar protocolo

Criterios de respuesta en mieloma múltiple

Disponibilidad y consideraciones prácticas

Resumen de indicaciones por especie